Soutenance en français
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Encadrement : Bruno GUIARD
Jury :
- Pr. Céline CRUCIANI-GUGLIELMACCI – Reviewer – Université de Paris – CNRS UMR 8251Unité BFA – Equipe REGLYS « Régulation de la glycémie par le système nerveux central »
- Dr. Sebastian FERNANDEZ – Reviewer – Université Côte D’Azur – Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire – CNRS UMR7275
- Dr. Guillaume FERREIRA – Reviewer – Université de Bordeaux – Laboratoire Nutrition et de Neurobiologie intégrée
- Pr. Isabelle CASTAN-LAURELL, Examinator – Université de Toulouse III – UMR 1301 INSERM – 5070 CNRS – RESTORE/Metabolink
- Dr. Amandine GAUTIER-STEIN, Examinator – Université Lyon 1 – U1213 Nutrition
- Pr. Bruno GUIARD (**), Thesis Supervisor – Université Toulouse III – UMR5169 – Centre de Recherches sur la Cognition Animale
Résumé :
Les études épidémiologiques estiment que le risque de dépression majeure (DM) est plus élevé chez les patients diabétiques comparé à la population générale. Des études plus spécifiques corrèlent la dégradation de certains paramètres métaboliques avec les symptômes anxio-dépressifs chez l’humain. C’est notamment le cas pour l’insulino-résistance périphérique qui est positivement corrélée à la sévérité de la DM. En revanche, les conséquences de l’insulino-résistance centrale sur les troubles dépressifs n’ont jamais été étudiées de manière approfondie non seulement en clinique mais également chez l’animal. Compte tenu de la présence du récepteur à l’insuline dans le cerveau, une des hypothèses serait que cette hormone module directement (ou indirectement) l’activité des systèmes monoaminergiques et notamment celle des neurones sérotoninergiques (5-HT) majoritairement regroupés dans le noyau dorsal du raphé (DRN). En effet, si l’influence de l’insuline sur le système dopaminergique et le comportement alimentaire a déjà été montré, très peu d’études se sont intéressées à son impact sur le système 5-HT pourtant clé dans la physiopathologie de la DM.
Au cours de ce travail de thèse, nous avons pu montrer que le récepteur à l’insuline est présent sur les neurones 5-HT du DRN. Nous avons caractérisé l’effet excitateur de l’insuline sur l’activité électrique de ces neurones par patch clamp. Toutefois, in-vivo l’insuline induit un effet net inhibiteur sur le tonus sérotoninergique. Ces résultats nous ont conduit à tester les effets comportementaux de l’insuline et à montrer ses effets anxiolytiques suite à son injection intra-raphé ou intra-nasale chez la souris saine. Dans un second temps, nous nous sommes placés dans un contexte pathologique afin de mieux comprendre l’impact de la perturbation de la signalisation de l’insuline sur les comportements émotionnels. Pour cela, nous avons étudié l’activité du système 5-HT et les comportements anxio-dépressifs dans des modèles murins de diabète de type 1 et 2 (DT1/DT2). Dans ces deux modèles, que ce soit dans un contexte d’insulinopénie (DT1) ou d’insulino-résistance (DT2), les souris présentent un phénotype anxieux et certains symptômes de la DM associés à un diminution de l’activité du système 5-HT du DRN. Enfin, nous avons tenté d’identifier l’implication de l’apeline, une adipokine connue pour ses propriétés insulino-sensibilisatrice sur les anomalies comportementales induites par un DT2. Nos résultats montrent que les souris présentant une invalidation génétique de l’apeline, sont plus susceptibles de développer une insulino-résistance en réponse à un régime alimentaire diabétogène. Une diminution de l’activité du système 5-HT et une anxiété exacerbée ont également été observés dans ces conditions. De manière intéressante le traitement par la metformine, un antidiabétique aux propriétés insulino-sensibilisatrice, ne permet pas l’amélioration des paramètres métaboliques de ces souris mais améliore leur phénotype anxieux.
Ainsi ce travail de thèse souligne l’existence d’interactions anatomiques et fonctionnelles entre le système insulinergique et 5-HT central ainsi que leur importance dans l’anxiété, un trouble psychiatrique souvent annonciateur d’un épisode dépressif. Par ailleurs, nous avons identifié l’apeline comme un acteur potentiel impliqué dans la comorbidité diabète-dépression laissant entrevoir de nouvelles pistes thérapeutiques ciblant cette adipokine ou l’insuline directement. Finalement, ces travaux de thèse appuient l’hypothèse selon laquelle des stratégies insulino-sensibilisatrices pourraient améliorer les symptômes anxio-dépressifs avec ou sans comorbidité métabolique. Ils ouvrent également la voie au développement de stratégies de potentialisation basées sur l’utilisation de l’insuline ou autres antidiabétiques oraux pour renforcer l’efficacité des antidépresseurs. En revanche, les mécanismes qui sous-tendent ces effets méritent d’être encore mieux caractérisés.
