21 février 2022

Fares SAYEGH – Soutenance de thèse

"Déclenchement de la LTP hippocampique et de l'apprentissage par la dopamine : un signal d'apprentissage"

Soutenance en anglais

Paramètres zoom :

Encadrement : Lionel DAHAN, équipe REMEMBeR

Jury :

  • M. Lionel DAHAN, Directeur de thèse, Université Toulouse III – Paul Sabatier
  • M. Antoine ADAMANTIDIS, Rapporteur, University of Bern
  • Mme Stéphanie DAUMAS, Rapporteure, Sorbonne Université
  • M. Vivien  CHEVALEYRE, Rapporteur, Institute Psychiatry And Neuroscience De Paris
  • Mme Stéphanie TROUCHE, Examinatrice, University of Montpellier
  • Mme Elisa BOUTET-ROBINET, Examinatrice, Université Toulouse III – Paul Sabatier

Résumé :

L’hippocampe est la principale structure cérébrale impliquée dans la formation de la mémoire épisodique. Les mécanismes sous-jacents la mémoire hippocampique ont été étudié en détail chez les rongeurs, en particulier grâce à l’utilisation de tests de mémoire contextuelle.

La potentialisation à long terme (PLT) est une augmentation de la transmission synaptique des afférences glutamatergiques ; elle sous-tend la formation des mémoires hippocampiques. Elle peut être déclenchée par une stimulation à haute fréquence (SHF). Ce mécanisme a permis de déchiffrer les mécanismes de la mémoire, montrant que la PLT, tout comme la mémoire, repose dans sa phase précoce sur des mécanismes de phosphorylation, ensuite, elle nécessite la formation de protéines de novo. Le lien entre la mémoire et la PLT est démontré par le fait que le blocage des différentes étapes de la PLT empêche la formation de la mémoire contextuelle et que celle-ci déclenche la PLT dans le CA1 de l’hippocampe. Étant donné que la PLT, tout comme la mémoire, est saturable, le système nerveux ne peut pas enregistrer tous les évènements vécus par l’animal. De plus, la SHF n’est pas compatible avec l’activité neuronale. Cela implique l’existence d’un signal d’apprentissage qui choisirait les entrées pertinentes à sauvegarder, et qui serait le déclencheur moléculaire de la PLT lors de l’apprentissage.
La dopamine est un neuro-modulateur longtemps considéré comme indiquant la récompense. Cependant, la dopamine est libérée en réponse à tous les événements saillants, y compris aversifs. Les récepteurs dopaminergiques peuvent déclencher la phosphorylation et la formation de novo des protéines, et les récepteurs dopaminergiques D1/5 sont nécessaires pour la PLT tardive et la mémoire à long terme. De plus, la stimulation dopaminergique in vitro peut moduler la transmission synaptique du CA1.

Dans ce travail, nous avons utilisé le comportement et l’électrophysiologie couplés aux manipulations optogénétiques des afférences dopaminergiques du mésencéphale et à l’inhibition pharmacologique des récepteurs dopaminergiques D1/5 pour étudier le rôle de la dopamine en tant que signal d’apprentissage déclenchant la PLT et l’apprentissage.
En utilisant l’électrophysiologie, nous montrons que le couplage de stimulations optogénétiques des afférences dopaminergiques du mésencéphalique avec des entrées glutamatergiques du CA1 induit une PLT progressive de ces dernières, qui atteint un plateau 90 minutes après la dernière stimulation dopaminergique. Cette PLT dure au moins 5 heures, dépend des récepteurs D1/5 et occlue partiellement la PLT déclenchée par SHF.
Ensuite, en utilisant le conditionnement de peur contextuel, nous montrons que l’infusion intra-hippocampique de de l’inhibiteur des récepteurs D1/5, SCH23390, bloque l’apprentissage du conditionnement de peur au contextuel mais pas à un indice auditif. Nous concluons que les récepteurs D1/5 hippocampiques sont nécessaires pour la mémoire de peur contextuelle.
Enfin, nous avons utilisé une variante du conditionnement de peur au contexte appelée effet de facilitation par la préexposition contextuelle. Dans ce test, le conditionnement de peur a lieu le lendemain de l’apprentissage contextuel. Il permet ainsi d’étudier indépendamment chacune de ces deux étapes. Nous montrons que les récepteurs D1/5 sont nécessaires à l’apprentissage du contexte et à celui de la peur. Enfin, nous montrons que la stimulation optogénétique des axones dopaminergiques dans l’hippocampe favorise l’apprentissage contextuel et que leur inhibition empêche l’apprentissage contextuel.

Ce travail nous permet de conclure que la voie dopaminergique du mésencéphale vers l’hippocampe a toutes les caractéristiques d’un signal d’apprentissage : elle déclenche la PLT sur les entrées sensorielles co-activées favorisant l’enregistrement d’informations contextuelles dans l’hippocampe indépendamment de toute information de valeur positive ou négative.

21 février 2022, 14h0017h00
4R4-RDC | Salle Conférence CBI

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