Guillaume BOUISSET – Soutenance de thèse

Soutenance en français

Lien Zoom : https://univ-tlse3-fr.zoom.us/j/99182743985

Equipe : REMEMBER

Encadrement : Lauve VERRET (CRCA-CBI)

Jury :

• Bertrand Lamboblez – rapporteur
• Hélène Marie – rapporteure
• Francesca Sargolini – rapporteure
• Vincent Fourcassié – examinateur
• Laure Verret – directrice de thèse

Résumé :

La maladie d’Alzheimer (MA) est associée à des perturbations de l’activité cérébrale qui sous-tendent les déficits cognitifs.  Il est désormais établi que le dysfonctionnement des neurones GABAergiques exprimant la protéine parvalbumine (PV) contribue à ces altérations de l’activité cérébrale—et donc aux troubles cognitifs—chez les souris modèles et les patients MA. Dans le cerveau adulte, les neurones PV sont généralement associés à une matrice extracellulaire spécialisée, le réseau périneuronal (PNN), dont la présence contribuerait au maintien à long-terme d’un réseau cérébral PV-dépendant. Nous avons récemment démontré que la présence de PNN autour des cellules PV était réduite dans l’hippocampe des souris Tg2576, modèles MA, ce qui pourrait contribuer aux déficits de mémoire observés dans ce modèle. De plus, les souris Tg2576 jeune adultes exposées à un environnement enrichi (EE) montrent une augmentation du nombre d’interneurones PV/PNN quantifiables dans l’hippocampe, ainsi qu’une amélioration cognitive durable.

Au cours de cette thèse, nous avons testé l’hypothèse selon laquelle le remodelage des interneurones PV/PNN de l’hippocampe induits par les stimulations environnementales est nécessaire à l’amélioration cognitive des souris Tg2576. Pour répondre à cette question, nous avons dans une première étude, cherché à empêcher le remodelage EE-dépendant des interneurones PV et de leur de PNN dans l’aire hippocampique CA1 spécifiquement­—via une injection ciblée de chondroïtinase-ABC (ChABC)—et observé que cela est suffisant pour annihiler les effets bénéfiques de l’EE sur les performances de mémoire spatiale (dépendant de l’activité de l’aire CA1), sans affecter les améliorations de mémoire sociale (dépendant de CA2). Ceci suggère fortement que les effets bénéfiques de l’EE sur les performances mnésiques des souris modèles de la MA est sous-tendu, au moins partiellement, par une augmentation de l’activité des neurones PV hippocampiques et/ou de la présence de PNN. D’autre part, sur la base de récentes études, nous avons cherché à déterminer si exposer les souris Tg2576 à des stimulations visuelles et/ou auditives à la fréquence gamma (40Hz) permet de mimer les effets d’un séjour en EE sur le remodelage des neurones PV/PNN et les performances mnésiques. Cependant, cette expérience n’a pas permis d’obtenir de résultats concluant sur les effets potentiels des stimulations multimodales gamma sur les interneurones PV. Enfin, nous avons utilisé la technique innovante de microscopie haute-résolution Random Illumination Microscopy (RIM) pour identifier si les différences de nombre de PNN observées en fonction des différentes conditions expérimentales (souris Tg2576 et non-transgéniques, exposées ou non à l’EE, injectées ou non par la ChABC) s’accompagnent d’un remodelage de la présence de synapses périsomatiques sur les neurones PV hippocampiques.

Ainsi, nos travaux identifient les neurones PV et leur matrice extracellulaire PNN comme des acteurs essentiels de l’amélioration comportementales à long-terme des souris modèles de la MA suite à des stimulations environnementales précoces, en faisant des cibles thérapeutiques d’intérêt pour lutter contre les troubles cognitifs associés à la pathologie.