Equipe : MItochondria- & ExperieNce- Dependent neuronal plastIcity, NeurodeGeneration (MINDING), CRCA-CBI
Encadrement : Pr. Pascale BELENGUER (CRCA-CBI)
Jury :
- Dr. CORRAL-DEBRINSKI Marisol, Rapporteure
- Pr. BLONDEL Marc, Rapporteur
- Dr. DUNIA Daniel, Examinateur
- Pr. BELENGUER Pascale, Directrice de thèse
Résumé:
Les neuropathies optiques héréditaires (NOH), à l’origine de déficiences visuelles, sont provoquées par la dégénérescence des Cellules Ganglionnaires de la Rétine (CGR) dont les axones forment le nerf optique. L’une des formes de NOH la plus courante est l’Atrophie Optique Dominante (AOD), principalement causée par des mutations du gène codant la protéine mitochondriale OPA1. OPA1 est impliquée dans la fusion des mitochondries, qui de concert avec la fission mitochondriale, contrôle la forme et les fonctions de l’organelle. Les manifestations cliniques de l’AOD, comprennent une perte progressive bilatérale et symétrique de la vision. Dans près de 20 % des cas, les patients présentent des formes syndromiques de la maladie avec des manifestations extra-oculaires (surdité, ataxie, neuropathie périphérique …). La maladie est marquée par une expressivité inter- et intra-familiale très variable, allant de patients asymptomatiques à des patients souffrant de cécité ou d’affections multiples. Cela suggère que la manifestation clinique de la maladie est, en plus de la mutation primaire, fortement influencée par la présence de facteurs génétiques ou environnementaux. Jusqu’à présent, aucun facteur susceptible de moduler l’expressivité de l’AOD n’a été identifié. Afin d’évaluer l’influence de facteurs modificateurs génétiques sur l’expressivité de l’AOD, nous avons modifié le fond génétique d’un modèle de souris porteur de la mutation Opa1 c.1065+5G→A de mixte C3H;C57BL/6J à pur C57BL/6J. Aucun signe de dégénérescence des CGR, ni de leurs axones, n’a été observé dans le modèle à fond génétique pur, révélant une contribution majeure de facteurs génétiques secondaires dans l’expressivité de l’AOD. Toutefois, nous avons décrit un effet négatif sur la connectivité des CGR. Ainsi, la déficience en OPA1 pourrait d’abord altérer le fonctionnement synaptique des CGR, ce qui in fine conduirait à leur dégénérescence. Ceci permet d’envisager de nouvelles considérations cliniques et thérapeutiques pour un diagnostic et une intervention précoce. Actuellement, aucun traitement curatif n’est disponible pour l’AOD. Dans ce contexte, nous avons cherché à établir une preuve de concept de deux nouvelles approches thérapeutiques. La première, de type thérapie génique, vise à évaluer les effets d’une protéine neuroprotectrice, la protéine X du Bornavirus. Notre équipe ayant montré que l’expression de cette protéine dans des neurones en culture primaire restaure les défauts mitochondriaux et neuronaux associés à la déficience en OPA1, j’ai mis en place un essai préclinique en utilisant un autre modèle murin de l’AOD. Pour cela, des virus adéno-associés exprimant la protéine X ont été injectés dans la rétine de souris de 3 mois, avant l’apparition des premiers symptômes. Les conséquences de l’expression de la protéine X sur les altérations de la fonction visuelle ainsi que sur la dégénérescence des CGR et du nerf optique seront analysées très prochainement, après 11 mois de traitement. La deuxième, pharmacologique, est basée sur le repositionnement de molécules approuvés par la FDA, l’Hexestrol et le Clomiphène. Notre équipe a montré que ces molécules préviennent la létalité, la perte d’ADNmt et la fragmentation mitochondriale induites par l’inactivation de l’homologue d’OPA1 chez la levure, Msp1p. J’ai poursuivi cette étude afin d’évaluer l’effet des molécules dans des modèles cellulaires mammifères de l’AOD ie des fibroblastes de patients mutés pour OPA1 et des neurones corticaux de rats déficients en OPA1. Dans les deux modèles, les deux molécules corrigent les défauts de morphologie mitochondriale en inhibant la fission mitochondriale. Les résultats encourageants obtenus font de ces deux stratégies thérapeutiques de bons candidats pour traiter l’AOD en corrigeant les défauts induits par la perte d’OPA1 plutôt que la mutation. Ces thérapies pourraient donc être appliquées à d’autres NOH ou d’autres maladies neurodégénératives d’étiologie mitochondriale.